L'asthme et les allergies
respiratoires

C'est la grande découverte de ces dernières années, l'asthme est très souvent d'origine allergique (trois fois sur quatre chez l'enfant), ce qui a des conséquences sur l'orientation des recherches actuelles.

L'allergie respiratoire est un état de sensibilité particulière pour des substances (ou allergènes), qui, le plus souvent, sont tolérées par la majorité des individus. L'organisme se défend de manière exagérée, en produisant des anticorps spécifiques IgE (Immunoglobulines E) spécialement dirigés contre l'allergène.

La réaction allergique peut se manifester toute l'année ou de manière saisonnière, comme au printemps avec le rhume des foins. Elle se traduit par une rhinite, c'est à dire un écoulement nasal, le nez bouché, des éternuements souvent associés à une conjonctivite. Ou bien, par une toux, souvent annonciatrice de l'asthme, surtout lorsqu'elle survient la nuit ou à l'effort.

La gêne respiratoire intense et la sensation d'étouffement au cours de la crise d'asthme s'expliquent par plusieurs mécanismes additionnés. L'allergène inhalé entre en contact avec les bronches. Là, il déclenche quatre réactions : leur fermeture (c'est le bronchospasme), la transformation des bronches en "ressort" (c'est l'hyper-réactivité bronchique), un gonflement interne de la paroi des bronches (c'est l'oedème), enfin
l'émission d'un mucus épais et collant.

Etat des lieux

Depuis 20 ans le nombre d'allergiques et d'asthmatiques a augmenté en France et dans le monde. Un français sur cinq est atteint d'allergie. Une fois sur deux cette allergie est respiratoire. Un adulte sur douze est asthmatique. Entre 1980 et 1990, le nombre d'enfants asthmatiques a doublé. Six à dix pour cent des enfants d'âge scolaire sont asthmatiques. On comptabilise deux mille morts par an dus à l'asthme, soit, à titre comparatif,un peu plus du quart des décès dus aux accidents de la circulation. Chaque année, en France, ce sont sept millions de journées de travail qui sont perdues, suite à des arrêts-maladie prescrits pour ce type de pathologie.

Paradoxe que les médecins s'expliquent mal : d'un côté, on assiste à une augmentation des connaissances concernant les allergies respiratoires, on observe aussi une augmentation d'efficacité des médicaments ; de l'autre côté, on constate une augmentation de la fréquence de la maladie, de sa sévérité, et même une augmentation de la mortalité.

Les raisons de cette situation ? Les traitements existent mais on ne les contrôle pas aussi bien qu'on le voudrait. Ils sont sans doute mal appliqués par les patients et pas suffisamment tôt, d'où leur inefficacité relative.
En pédiatrie, le diagnostic est souvent tardif et le traitement n'est mis en place qu'une fois l'asthme bien installé. C'est beaucoup de temps perdu. Mais, tout cela n'explique pas pourquoi la fréquence de la maladie augmente. On invoque plus volontiers la pollution, la multiplication des allergènes favorisée par le confinement dans les foyers domestiques, devenus plus chauds et plus humides en raison du calfeutrage des portes et fenêtres pour économiser l'énergie. En cause : les enfants, plus souvent mis en crèche, sont davantage exposés aux virus qui facilitent probablement l'action de l'allergène. Cependant les crèches ont très peu d'allergènes : ni chat, ni autre animal domestique, rares acariens, etc. En outre, certaines infections virales, ou surtout bactériennes, jouent peut-être un rôle "protecteur" contre la sensibilisation. Certains nouveaux polluants apparaissent plus nocifs que ceux d'autrefois. Mais les études en cours ont du mal à établir des relations directes de cause à effet.
Quand on est soumis à de faibles doses de polluants pendant des années, il est difficile d'en évaluer précisément les effets sur le long terme.

Quels sont les responsables ?

Ceux qui font régulièrement l'actualité de la recherche et qui sont aujourd'hui mieux identifiés :

L'hérédité

Aujourd'hui, l'origine en partie génétique de l'asthme ne fait plus de doute. Des équipes suédoises ont montré depuis longtemps que lorsqu'un des parents est lui-même allergique, son enfant a une probabilité de 38% de le devenir ; lorsque les deux parents le sont, ce risque est de 52%. Cela dit l'allergie ou l'asthme restent des maladies multifactorielles. Des études sur des vrais jumeaux séparés montrent que 50% seulement partageront la même pathologie. Les facteurs de l'environnement sont donc déterminants.

En 1990, une équipe britannique, a montré que des enfants "à risque" (dont les parents sont allergiques) élevés dans un environnement sans acariens, ne font pas d'asthme. En revanche ceux qui en font, ont presque tous vécu dans leur enfance dans un milieu surpeuplé d'acariens. Les généticiens ont mis en évidence l'intervention des paires de chromosomes 4, 5 et 11 sur l'hyper-réactivité bronchique et l'allergie. Le chromosome 5 particulièrement étudié, porte les gènes codant la fabrication de certaines interleukines, notamment celles impliquées dans les phénomènes inflammatoires de l'asthme.

Les acariens

On s'intéresse de plus en plus aux allergènes liés à notre mode de vie : les acariens, anciennement connus, les moisissures que l'on implique de plus en plus, et les cafards qui semblent jouer un rôle jusque là sous-estimé. Au niveau même des allergènes, des milliers de molécules sont en jeu. Aujourd'hui, le but des chercheurs est de trouver celles qui, précisément, sont impliquées dans les processus d'allergie respiratoire. Ce travail permettra l'élaboration de médicaments plus sélectifs et sans effets secondaires.

Les co-facteurs

L'augmentation des allergies respiratoires et de la mortalité qui lui est liée, est supérieure aux prévisions les plus pessimistes. L'essentiel des hypothèses repose sur l'intervention de ce que l'on appelle les co-facteurs, liés à l'environnement, tels que les polluants, les virus ou le tabagisme passif.

Co-facteur majeur : la pollution
Des études japonaises ont mis en évidence l'effet potentialisateur des polluants chimiques comme celui du diesel sur des pollens (notamment ceux de cèdres dans ce pays). Les polluants chimiques peuvent agir soit en rendant la muqueuse respiratoire plus vulnérable à l'action des pollens, soit en rendant les pollens les plus nocifs. Les chercheurs avancent également que les particules de diesel, de toute petite taille, "captent" les particules dans l'air et les transportent en profondeur dans les bronches.

La pollution est-elle pour autant un facteur déclencheur d'asthme ou d'allergie à elle seule ?

Non, mais la pollution est tout de même un facteur aggravant. On constate que des épisodes de pollution majeurs sont responsables de nombreuses hospitalisations. Les fortes concentrations de dioxyde de soufre, d'acide sulfurique et d'ozone, irritent la gorge et les yeux de toutes les personnes exposées, mais provoquent chez les asthmatiques des crises pour des concentrations bien plus faibles. Toutefois, il faut nuancer le rôle de la pollution.
En Allemagne, à l'Est, on trouve des régions extrêmement polluées et à l'Ouest, des régions qui le sont nettement moins. On constate cependant avec surprise qu'il existe moins d'allergies à l'Est qu'à l'Ouest, ce qui va à l'encontre de l'idée que la pollution favorise l'allergie. Un début d'explication a été proposé : à l'Est, on observe davantage
d'infections virales. Ces dernières protégeraient contre les sensibilisations précoces et l'apparition d'allergies. En outre, à l'Ouest, la "vie moderne" pourrait expliquer le nombre plus élevé d'allergies, à cause de l'alimentation plus diversifiée, de la présence de moquettes dans les logements ou d'animaux domestiques…

Les virus

Ils jouent un rôle de déclenchement de la crise et d'aggravation chez l'enfant dans près de 80% des cas, et chez l'adulte, dans 60 à 70 % des cas. Il est maintenant admis que ces virus (ceux du rhume, de la grippe, etc.) fragilisent la muqueuse bronchique et laissent la voie libre aux allergènes et irritants de l'air ambiant (pollution, fumée de tabac,...). Plusieurs équipes françaises s'intéressent aux différents co-facteurs, à Paris, à Lille et à Marseille.

Des mécanismes de mieux en mieux élucidés

Le mécanisme décortiqué

L'allergie, on l'a dit, est le résultat de la production anormalement élevée, par l'organisme d'anticorps IgE (Immunoglobulines E). Une première rencontre avec l'allergène est nécessaire à la production d'IgE spécifiques, et c'est seulement lors de rencontres ultérieures avec ce même allergène que peut se produire la réaction allergique.Pour les chercheurs la question se résume à cette interrogation essentielle : quels sont les mécanismes précis qui vont conduire à la formation des IgE ?

Le mécanisme décortiqué

Quand une substance étrangère (germe ou allergène) encore appelée antigène pénètre pour la première fois dans un organisme, elle provoque la fabrication d'anticorps spécifiques. La cellule est le lymphocyte B, qui est "commandé" par le lymphocyte T Helper (appelé T4). Ce lymphocyte T4 a lui-même reçu toute son information de l'antigène étranger en cause. En fonction de cette information, le lymphocyte T4 peut devenir soit un TH1 (s'il a été activé par des bactéries, virus,...), soit un TH2 (s'il a été activé par des parasites ou des allergènes).

Les interleukines, produites par les lymphocytes, sont de véritables messagers échangés entre les cellules impliquées dans la réaction immunitaire. Une de ces interleukines de la voie TH2 est l'interleukine 4 (Il 4). C'est elle, en particulier, qui stimule la fabrication d'IgE spécifiques. Les macrophages alvéolaires, les mastocytes et les polynucléaires basophiles, sont parmi les rares cellules de la muqueuse des bronches, à posséder à leur surface des récepteurs aux IgE. Ces IgE vont aller s'y planter comme des étendards et les sensibiliser. Lors d'un contact ultérieur avec l'antigène étranger, celui-ci s’accole directement avec deux IgE formant comme un pont entre elles. Il se produit alors la dégranulation des macrophages alvéolaires, des mastocytes et des polynucléaires basophiles (schéma simplifié de l'hématopoïèse). Une vingtaine de médiateurs chimiques seront libérés dans les espaces intercellulaires.

Dix à quinze minutes après que l'on ait respiré l'allergène, la crise d'asthme survient : les médiateurs libérés (histamine, prostaglandines, leucotriènes) produisent leurs effets : oedème, spasme et sécrétion dans les bronches, etc. La crise se résout spontanément en deux heures à six heures.

En fonction de l'allergène et de la personne, il peut y avoir des conséquences retardées dans les 6, 12 ou 24 heures qui vont suivre. Cette phase tardive est la conséquence d'un autre type de réaction.Certaines cellules circulant dans le sang (polynucléaires éosinophiles, etc.) sont attirées vers les poumons par les médiateurs chimiques libérés au site de l'inflammation. Le passage de ces cellules est d'ailleurs facilité par des transformations opérées au niveau de la paroi des vaisseaux sanguins. En effet, sous l'influence de médiateurs chimiques, les cellules endothéliales, qui tapissent les vaisseaux, acquièrent des"molécules d'adhésion", d'énormes "crochets" : résultat, les éosinophiles sont arrêtés et se dirigent vers le lieu des réactions inflammatoires. Les éosinophiles, alors sur place, libèrent des produits toxiques, des sortes "d'enzymes gloutons" capables d’entraîner une abrasion de l'épithélium. Ceci accroît encore la réaction inflammatoire locale et le bronchospasme. En France, les équipes de Lille et de Montpellier travaillent de près sur ces mécanismes. Actuellement, les biologistes cherchent à comprendre les mécanismes de cette balance TH1-TH2.

Les voies de recherche sur les nouveaux traitements

Les nouvelles molécules

Les résultats les plus spectaculaires ont été obtenus dans les domaines de l'aménagement de l'environnement, avec desessais d'évitement et d'éviction des allergènes, et grâce à la possibilité nouvelle de mesurer localement et de façon précisela quantité d'allergènes. Au vu des résultats, les médecins chercheurs estiment que la moitié des asthmes de l'enfant pourraient être ainsi évités.

Différents travaux ont montré que plus un enfant est soumis tôt aux allergènes, et de manière plus intense, plus l'allergie sera sévère, et donc plus les conséquences sur l'appareil respiratoire seront importantes. Si l'on retarde la date d'exposition aux allergènes au-delà de la période de maturation de l'appareil respiratoire (vers deux ans et demi-trois ans), moins on risque d'avoir des séquelles sévères d'allergisation précoce.

En effet, il a été démontré qu'au cours des deux ou trois premières années de la vie, et déjà dansle sang du cordon ombilical, l'enfant a une majorité de TH2 par rapport aux TH1, tout simplement parce que durant la grossesse, la mère a eu elle-même une majorité de TH2 et ce, qu'elle soit ou non elle-même allergique. Les TH2 protègent le foetus qui, en terme immunologique, peut être considéré comme un "corps étranger" (i.e. reconnu comme "non-soi"). En effet, si la mère avait une majorité de TH1 (ce qui n'est pas le cas), ces cellules pourraient exercer leur fonction habituelle, c'est-à-dire défendre l'organisme contre les cellules étrangères, dont celles du foetus.On comprend ainsi que les deux premières années de l'enfant soient une période critique où l'on se sensibilise plus facilement aux allergènes, y compris alimentaires, dans le système IgE. Tous les enfants naissent donc avec une prédominance des TH2, qui s'atténue et disparaît au cours des deux ou trois premières années, pour conduire à l'équilibre "normal" avec une très large majorité de TH1.

Deux microgrammes (2 µg) d'allergènes d'acariens dans l'atmosphère suffisent pour rendre allergique (sensibilisation) et 10 µg suffisent à déclencher la crise après cette première sensibilisation. Il est donc essentiel de prendre un maximum de précautions.
Contre les acariens, les spécialistes préconisent de retirer de la chambre, avant de dormir, les vêtements de la journée.

Pour les enfants surtout, ils recommandent la suppression de la moquette. Les enfants en bas âge se déplacent souvent à "quatre pattes" par terre et créent des "aérosols" d'acariens en permanence. A favoriser : les surfaces lisses ; les fibres synthétiques lavées (à 60° ou 65°) au moins une fois par mois ; les lits aérés, les housses de plastique entourant les matelas et les oreillers, les sommiers "tapissiers" et l'usage, si nécessaire, de bombes acaricides sur les tentures, double-rideaux, etc.

La désensibilisation fait régulièrement l'objet de polémiques. Elle est exceptionnellement pratiquée n Angleterre, pour des raisons d'effets secondaires et de pharmacovigilance, mais nullement pour l'absence d'efficacité. Elle est admise aux Etats-Unis. En France et dans les pays latins, les médecins ont plus volontiers recours à cette technique, à condition que les indications soient clairement posées. A partir du moment où l'on démontre l'origine allergique d'un asthme ou d'une rhinite, ils proposent d'abord et avant tout des mesures d'éviction de l'allergène, puis une désensibilisation spécifique à cet allergène pendant une période moyenne de 4 ans. Mais attention, l'asthme doit être préalablement équilibré par les médicaments sinon la désensibilisation risque d'être inefficace ou de provoquer des crises sévères.

Les nouvelles molécules

Pour traiter la crise, les patients disposent actuellement de bronchodilatateurs puissants, associés éventuellement aux corticoïdes par voie générale. Quant au traitement de fond, il repose surtout sur l'éviction des facteurs déclenchants mais aussi sur des traitements aux anti-inflammatoires et aux corticostéroïdes inhalés (CSI). Trop souvent, les CSI ne sont pas utilisés ou le sont trop tardivement en raison de craintes injustifiées sur les effets secondaires. Or les CSI jouent sans doute un rôle majeur, dans la protection des lésions tissulaires (fibres musculaires lisses et collagène) qui déterminent à plus ou moins long terme le caractère irréversible de certains troubles respiratoires.

L'avènement de bronchodilatateurs inhalables et à effets prolongés permet d'améliorer l'évolution des asthmes.

Les "anti-leucotriènes" récemment commercialisés aux Etats-Unis, font encore l'objet d'études cliniques en France. Ils devraient être mis sur le marché dans les prochains mois.
Leur principe ? Quand la cellule cible est activée par un allergène, elle fabrique aussi des
leucotriènes, connus pour favoriser l'inflammation et la bronchoconstriction. D'où l'intérêt de substances qui s'opposent à leur action. Il en existe deux types : celles qui ressemblent aux leucotriènes et qui vont entrer en compétition avec eux sur les récepteurs cellulaires ; et celles qui bloquent la fabrication des leucotriènes.

Autre voie de recherche, les anticholinergiques avec des produits qui devraient sortir d'ici trois à quatre ans sur le marché. Au niveau des bronches, se trouvent des muscles commandés surtout par le système parasympathique (via le nerf vague). Ce nerf agit sur les muscles par un médiateur chimique, l'acétylcholine. En mettant au point des anticholinergiques spécifiques, exclusivement actifs au niveau des bronches, on espère abaisser leur réactivité.
Les études actuelles faites en Angleterre par Peter Barnes semblent très prometteuses.

A plus long terme, dans la même démarche de pharmacologie classique, les chercheurs espèrent agir sur les autres médiateurs chimiques impliqués dans l'allergie (histamine, prostaglandines, interleukines, chémokines, etc.) en bloquant leurs récepteurs.

Un travail publié dans la revue Nature (20 février 97) évoquait une stratégie radicalement nouvelle pour soigner l'asthme. Une équipe américaine a réussi à inhiber la réponse bronchique chez des lapins allergiques exposés aux acariens.
Comment ? En agissant sur une substance : l'adénosine. On a confirmé qu'elle avait bien des effets bronchoconstricteurs, alors que ce n'était jusqu'ici qu'une hypothèse. Ceci ouvre donc la voie à des travaux classiques visant à bloquer ce récepteur. Mais les américains, eux, ont opéré de manière radicalement différente. Loin d'agir sur le récepteur, ils ont inoculé aux lapins des substances "antisens" dirigées contre l'ARN messager d'un récepteur à l'adénosine.
Un "antisens" est un brin qui va s'associer par complémentarité avec l'ARN messager et empêcher sa traduction en protéine. Et si il n'y a pas de protéine, il n'y a pas de récepteur à l'adénosine, donc impossibilité pour cette substance d'agir. Bien que compliquée, cette stratégie semble efficace, au moins expérimentalement chez le lapin.

Une autre voie toute nouvelle, et déjà très avancée, est l'utilisation d'anticorps humanisés ou d'anticorps chimères. Il s'agit d'une reconstruction, par génie biologique qui consiste à "greffer" la fonction anticorps d'une immunoglobuline obtenue par clonage chez une souris à la partie invariante d'une immuglobuline humaine. Cette nouvelle immunoglobuline est ensuite produite par génie biologique : elle garde la partie anticorps de la souris, peu immunisante pour l'homme et la partie "humaine", par principe non sensibilisante. De tels anticorps à visée thérapeutique, sont en cours de développement avec des résultats extrêmement intéressants dans les allergies aux divers pollens et plus récemment dans l'asthme allergique.

Etienne Rica Octobre 1997 - Actualisé en juin 2000

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